PRETORIA, Südafrika (31 August 2022) – Die Ergebnisse von ZeNix, einer klinischen Phase-3-Studie, die an elf Standorten in Georgien, Moldawien, Russland und Südafrika durchgeführt wurde, ergab, dass die BPaL-Behandlung auch bei reduzierter Dosierung und/oder Dauer des Linezolid-Bestandteils der Therapie wirksam gegen hochgradig arzneimittelresistente Tuberkulosestämme (Tb) ist.¹ Neben der anhaltenden Wirksamkeit wurde auch ein Rückgang der mit Linezolid assoziierten Nebenwirkungen beobachtet, die mit der reduzierten Dosierung oder Dauer der Behandlung mit Linezolid einhergingen.¹ Die Ergebnisse der Studie, die von der TB Alliance, einer gemeinnützigen Entwicklerin von Medikamenten gegen Tb, geleitet wurde, wurden heute im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Das BPaL-Schema – eine Kombination der Antibiotika Bedaquilin (B), Pretomanid (Pa) und Linezolid (L) – wurde im August 2019 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration erstmals als sechsmonatiges, dreistufiges, rein orales Behandlungsschema für Menschen mit multiresistenter Tb zugelassen, die eine Behandlung nicht vertragen oder nicht darauf ansprechen, sowie für Menschen mit extensiv arzneimittelresistenter Tb (entsprechend der WHO-Definition vor 2021).² Früher dauerte die Behandlung solcher Formen von Tuberkulose 18 Monate oder länger, wobei die Erfolgsquote weltweit bei 52 % lag.^3,4 BPaL wurde inzwischen von mehr als 30 Ländern in aller Welt erworben. Auch die Weltgesundheitsorganisation hat unlängst eine sogenannte Rapid Communication veröffentlicht, in der sie aktualisierte Behandlungsrichtlinien für arzneimittelresistente Tb vorstellt, die sich auf klinische Nachweise für pretomanid-haltige Therapien stützt, mit denen fast alle an arzneimittelresistenter Tb leiden den Patienten innerhalb von sechs Monaten mit einem rein oralen Regime behandelt werden können.⁵

„Diese Ergebnisse ergänzen die umfangreiche Evidenzbasis für die Wirksamkeit und Sicherheit des BPaL-Schemas und werden es den Gesundheitsdienstleistern ermöglichen, den Einsatz des Schemas weiter zu optimieren“, erklärte Dr. Mel Spigelman, Präsident und CEO der TB Alliance, die Pretomanid entwickelt und Pionierarbeit bei der Anwendung des Schemas geleistet hat. „Wir werden weiter für Innovationen sorgen und uns für einen erleichterten Zugang einsetzen, bis die Praxis langwieriger und stark toxischer Therapien für jeden Tb-Patienten überwunden ist.“

ZeNix war eine vierarmige, randomisierte Studie, an der 181 Teilnehmer teilnahmen. Von diesen Teilnehmern waren 36 (20 %) HIV-positiv. Die Teilnehmer wurden sechs Monate lang mit Bedaquilin, Pretomanid und unterschiedlichen Dosierungen und Behandlungsdauern von Linezolid behandelt, wobei die Nachbeobachtung bis zum primären Endpunkt sechs Monate nach Abschluss der Behandlung erfolgte. In der Studie, die hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Linezolid-Behandlung doppelt verblindet war, sollte beurteilt werden, ob die Wirksamkeit des BPaL-Behandlungsschemas aufrechterhalten werden kann, wenn die Exposition eines Patienten gegenüber Linezolid und den damit verbundenen Nebenwirkungen reduziert wird.

Bei den Teilnehmern wurde entweder extensiv arzneimittelresistente (XDR-) Tb, Prä-XDR-Tb oder multiresistente Tb bei gescheiterter oder wegen Unverträglichkeit abgebrochener Behandlung diagnostiziert.* Nach der modifizierten Intent-to-treat-Analyse betrug die Erfolgsquote bei den Teilnehmern, die die höchste Linezolid-Dosierung (1200 mg über sechs Monate) erhielten, 93 %.¹ In den übrigen Armen der Studie war die Wirksamkeit ähnlich hoch: 89 % bei den Teilnehmern, die zwei Monate lang 1200 mg Linezolid erhielten, 91 % bei denen, die sechs Monate lang 600 mg Linezolid erhielten, und 84 % bei denen, die zwei Monate lang 600 mg Linezolid erhielten.¹ Die Dosierung von Bedaquilin und Pretomanid war in allen vier Gruppen gleich.¹ Diese Ergebnisse stimmen mit der 90%igen Erfolgsrate des BPaL-Schemas in der Nix-Tb-Studie überein, bei der die Linezolid-Dosierung von 1200 mg über sechs Monate verwendet wurde.⁶ Die Ergebnisse der Nix-Tb-Studie wurden im März 2020 im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Zu den Nebenwirkungen, von denen bei mindestens 10 % der ZeNix-Studienteilnehmer berichtet wurde, gehörte periphere Neuropathie (38 % der Teilnehmer, die 1200 mg Linezolid über sechs Monate erhielten; 24 % der Teilnehmer, die 1200 mg Linezolid über zwei Monate erhielten; 24 % der Teilnehmer, die 600 mg Linezolid über sechs Monate erhielten; 13 % der Teilnehmer, die 600 mg Linezolid über zwei Monate erhielten).¹ Eine Auswertung der Knochenmarkdepression, die sich als Anämie manifestiert, ergab, dass die Patienten verringerte Hämoglobinwerte hatten, die mit der Linezolid-Exposition in Zusammenhang standen (22 % der Teilnehmer, die 1200 mg Linezolid über sechs Monate erhielten; 17 % der Teilnehmer, die 1200 mg Linezolid über zwei Monate erhielten; 2 % der Teilnehmer, die 600 mg Linezolid über sechs Monate erhielten; 7 % der Teilnehmer, die 600 mg Linezolid über zwei Monate erhielten).¹

„Die Ergebnisse dieser Studie bekräftigen das Potenzial dieser Therapie. Es ist ermutigend, bestätigen zu können, dass wir den Patienten weiterhin eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine rasche Heilung bieten und gleichzeitig die Behandlungserfahrung weiter verbessern können“, sagte Dr. Francesca Conradie, leitende Prüfärztin der klinischen Studie ZeNix sowie des südafrikanischen Programms für den klinischen Zugang zu diesem Regime.

Die Daten von ZeNix haben dazu beigetragen, dass die Weltgesundheitsorganisation im Mai 2022 in einer Rapid Communication auf neue Richtlinien hinwies, die es den Ländern ermöglichen werden, praktisch alle Patienten mit arzneimittelresistenter Tb mit BPaL-basierten Regimes zu behandeln.

In der gleichen Ausgabe wurde zudem ein Schreiben der US-amerikanischen CDC und des Southeastern National TB Center veröffentlicht, in der die Behandlungserfahrungen der ersten 20 Patienten beschrieben werden, die in den Vereinigten Staaten mit BPaL behandelt wurden. Aus dem Schreiben geht hervor, dass bis zwölf Monate nach Beginn der Behandlung 19 (95 %) Patienten die Therapie abgeschlossen hatten, ohne dass es zu Behandlungsfehlern, Rezidiven oder Todesfällen kam.⁷

*Die Rekrutierung erfolgte in Übereinstimmung mit den WHO-Definitionen von XDR-Tb und Prä-XDR-Tb vor Januar 2021

Über die Tuberkulose
Die aktive Tb muss mit einer Kombination von Medikamenten behandelt werden; die arzneimittelempfindlichsten Formen der Tb erfordern eine mindestens viermonatige Behandlung mit vier Anti-Tb-Medikamenten. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) starben im Jahr 2020 schätzungsweise 1,5 Millionen Menschen an Tb.⁸ Die genauen Zahlen sind allerdings nicht bekannt, und neuere Forschungen deuten darauf hin, dass die Tb weit mehr Menschen getötet haben könnte.⁹

Eine arzneimittelresistente Tb entwickelt sich, wenn das lange, komplexe und jahrzehntealte Tb-Behandlungsschema unsachgemäß verabreicht wird oder wenn Menschen von anderen Menschen mit Tb angesteckt werden und diese Menschen an arzneimittelresistenter Tb erkrankt sind – was die dringende Notwendigkeit unterstreicht, bessere und kürzere Behandlungsschemata zu entwickeln. Nur schätzungsweise ein Drittel der Menschen mit arzneimittelresistenten Tb-Infektionen wurde im Jahr 2020 behandelt.⁸

Über Pretomanid
Nach der ersten Zulassung von Pretomanid für die Verwendung im BPaL-Schema im Jahr 2019 hat sich die TB Alliance mit den Arzneimittelherstellern Viatris, Macleods, Hongqi Pharma und Lupin zusammengetan, um sicherzustellen, dass Pretomanid zu einem erschwinglichen Preis erhältlich ist und dass der Preis somit kein Hindernis für den Zugang darstellt.

Im Jahr 2019 wurde Pretomanid 150 Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen über die weltweite Medikamentenfazilität (Global Drug Facility, GDF) der Stop TB Partnership, einen Mechanismus zur Beschaffung von Tb-Therapien, zu einem Preis von USD 364,– für eine sechsmonatige Behandlung oder USD 2,–/Tag zur Verfügung gestellt. Gegenwärtig liegen die alternativen Behandlungsmöglichkeiten für arzneimittelresistente Tb zwischen 2.000,– und 8.000,– USD für eine vollständige Behandlung, während BPaL-basierte Therapien für 700,– bis 800,– USD erhältlich sind.

Da der Einsatz von Pretomanid aufgrund der aktualisierten WHO-Richtlinien zunimmt, werden die Effizienzgewinne durch die Herstellung großer Mengen und der Wettbewerb durch Generika die Preise senken und Pretomanid-basierte Therapien noch erschwinglicher machen.

Über die TB Alliance
Die TB Alliance ist eine gemeinnützige Organisation, die sich der Suche nach schneller wirkenden und erschwinglichen Medikamenten zur Bekämpfung der TB verschrieben hat. Durch innovative Wissenschaft und mit Partnern auf der ganzen Welt wollen wir einen gerechten Zugang zu schnelleren und besseren Heilmitteln für Tuberkulose gewährleisten, die die globale Gesundheit und den Wohlstand fördern. Die TB Alliance arbeitet mit Unterstützung des australischen Außen- und Handelsministeriums, der Bill & Melinda Gates Foundation, des Foreign, Commonwealth and Development Office (Großbritannien), der Cystic Fibrosis Foundation, des deutschen Bundesministeriums für Bildung und Forschung über die KfW, des Global Disease Eradication Fund (Korea), des Global Health Innovative Technology Fund, des Indonesia Health Fund, der Irish Aid, der Korea International Cooperation Agency, des Medical Research Council (Vereinigtes Königreich), des National Institute of Allergy and Infectious Diseases, des niederländischen Außenministeriums, des Außenministeriums der Republik Korea und der United States Agency for International Development. Für weitere Informationen besuchen Sie www.tballiance.org.

Kontakt:
TB Alliance
Thomas Lynch
917.648.0671
E-mail : communications@tballiance.org